1485年，黑死病在米兰肆虐，一直持续了三年的时间，1485年是黑死病爆发的第二年。列奥纳多曾在佛罗伦萨见识过这种瘟疫。1479年黑死病在佛罗伦萨突然爆发，但几周之后则慢慢平息下来。而米兰这次却要严重得多。据估算，城里几乎有三分之一的人口死于黑死病，不过这也可能有些夸张。我们可以想像一下当时的情景：街区被瘟疫洗劫一空，空气中弥漫着白色的雾气，一车一车的尸体被运到坟场集体掩埋。牧师在布道坛上歇斯底里地鼓动人民与瘟疫决一死战。人们小心翼翼地查看身上腹股沟是否有肿块，如果发现肿块则表明已被感染，医学上称其为“腹股沟淋巴结炎”。1485年3月16日，地球发生了日全食，当时人们认为这是不祥之兆。列奥纳多透过一大张打满孔的纸观看了这一现象，他还在一份简短的笔记中对这种观赏方法加以描述，取题“在观看日食时如何保护眼睛”。
瘟疫肆虐之时，列奥纳多正忙着绘制《岩间圣母》。没有理由不相信，他就呆在米兰提契诺门附近的德·普雷迪斯作坊里。我们知道列奥纳多的讲究很多，他的手指上常会带有玫瑰水的香味。恶臭的气味、人满为患以及他们携带的病菌令他苦恼不已。他曾说过：“人们就像山羊一样，成群结队，摩肩接踵，走过之处臭气熏天，到处传播瘟疫和死亡。”而《岩间圣母》里却是一派迷人景象，全然没有现实中那一切烦恼。一个凉爽的岩洞与世隔绝，带有某种荒凉的祝福。
就在这个时间，他写下了一种药物的配方，可能是用于对付瘟疫的秘方：
取一些黑麦草的种子
蘸有葡萄蒸馏酒的棉花
某种白色的天仙子
一些起绒草
乌头的种子和根
将上述材料弄干，然后捣成粉末。将粉末与樟脑混合，即成。
瘟疫使大家人心惶惶，考虑到其紧迫性，列奥纳多对“理想城市”的构造和功能开始了思考。这个话题在文艺复兴时期非常流行。阿尔贝蒂和菲拉雷特都曾对其进行过论述，之前伟大的罗马建筑家维特鲁威也曾撰文探讨过。我们可以想像列奥纳多与他博学的朋友多纳托·布拉曼特也对这个问题促膝交谈过。在约作于1487年的笔记和素描上，列奥纳多画了一座通风良好、由几何图形组成的未来城市图，城市里建有广场、凉廊、隧道和人工水道。未来新城共有上下两层，上面一层专供行人使用，美观大方，具有社会功能，类似于现代都市的“行人区”。下面一层是人工水道网，用来运送货物和牲畜，还用来建造商铺和仓库，以及所谓的“普通人”的住所。街道宽大，房子正面的高度有严格的要求，烟囱很高以便将烟尘排在屋顶上方。他建议在公共建筑上建造“螺旋梯”，因为人们常会在方形楼梯的阴暗处随地小便。他脑子里总是想着如何改进公共卫生，这无疑也是为了应对瘟疫的来袭。他还大胆设想过理想的厕所，虽无法与晚一个世纪的约翰·哈林顿爵士发明的抽水马桶相提并论，却也是设施齐全。他说：“厕所里的坐垫应像女修道院里的十字转门那样转到另一边，然后凭借平衡力重回原来的位置。厕所的天花板应打有小孔，以便通风，使里面的人呼吸顺畅。”
还是在这个时期，他又把注意力转向了“人类飞行”这一诱人的想法。他这样写道：
看看拍击空气的翅膀是如何将一只巨大的雄鹰送上空中……再看看大海上空流动的空气是如何使船帆鼓胀，驱动载满重物的船……如果人的身上巧妙地装有足够大的翅膀，那么他也可以克服空气的阻力，最终战胜空气，在空中飞翔。
这一段后面跟着就是他作的一幅降落伞的草图和一段文字描述：“如果人身上披着12臂长（即24英尺）宽、12臂长长的用亚麻布做成的降落伞，那他无论从多高的地方往下跳都会毫发无伤。”这里表明他并非真要考虑人类飞行的可能性，但他为何又想到造降落伞了呢？
列奥纳多金字塔形的降落伞在2000年6月26日这天终于成为现实。一个名叫阿德里安·尼古拉斯的英国跳伞运动员从非洲南部克鲁格国家公园一万英尺高的地方进行试跳。他用的降落伞基本就是按照列奥纳多的规格制成的，只是原来的亚麻布换成了棉质油画布。伞衣绑在松木棒上，总重量接近两百磅，约是现代普通降落伞重量的40倍。尽管降落伞很重，但运动员的降落的过程还是十分顺利。尼古拉斯用五分钟时间下落了七千英尺，这并不算是快速的降落。最后降落阶段他扔掉那个降落伞，改用普通的降落伞，因为列奥纳多设计的降落伞的一大缺点是无法折叠，着陆的时候整张伞很可能会全部压在运动员的身上。尼古拉斯事后说：“降落的时候，我心情舒畅，非常开心。我不禁想说：‘达·芬奇先生，你实现了你的诺言，我万分感激。’”
《岩间圣母》中温馨的荒凉场面、乌托邦式的城市里通风的大街，以及开阔的飞行空间，这是精神上逃离这个瘟疫肆虐的城市的表现。但有的东西你是无法回避的，它们就潜藏在你的体内。这一时期列奥纳多还画过一系列怪异、揭露秘密的寓言式素描，现藏于牛津大学的基督教堂学院。这些素描含有两个主题——“享乐之后就是痛苦的必然性”和“妒忌对美德的攻击”。而这两个主题常会相互重叠。人们会产生一个感觉，这些素描都是在表达同一个观点：体验的基本两重性。每一个积极的事物都带有消极的一面，那不可避免的“另一面”潜伏一处，伺机毁坏。这些素描都画得比较粗糙，似乎都是赶制而成。
享乐和痛苦被表现成一个杂交而成的男人，两个脑袋和两对胳膊长在同一个身躯之上。素描上写着：“享乐与痛苦是双胞胎，因为他们密不可分，仿佛就是粘在一起。”“痛苦”是个蓄着胡须的老者，而“享乐”则是个留着长发的青年。列奥纳多曾在不同时期，采用不同的画风创作过多幅老者面对年轻男子的素描和草图，这幅图对这类作品进行了绝妙的诠释。那些老人下巴突出，嘴唇内陷，牙齿分明已经掉光，被称为“瘪嘴之人”。而那些年轻男子则长相俊美，一头鬈发。人像下的两行字告诉我们连体人一脚踩着金子，一脚踩着泥巴。
画上还写着：“享乐之时，别忘了伴随享乐而来的痛苦和悔恨。”列奥纳多喜用一语双关，此处也不例外。痛苦（tribolatione）的代表物是神秘的尖头小东西，它们从老人的右手中落下。这个尖物是一种武器，其意大利文是tribolo，意思是“铁蒺藜”。这种武器也出现在作于15世纪80年代末的一幅素描中，素描题目是“铁蒺藜”，上面还有一段文字解释如何将其撒在地上和壕沟里，以阻拦敌人的前进。朱利奥·佩洛伯爵曾提到过这个武器，他回忆说：“几年之前（他写于1881年），在米兰城堡里建造骑术学校的时候，人们发现了两枚铁蒺藜，我亲眼见过它们的样子，与列奥纳多描绘的一模一样。”列奥纳多这里使用的一语双关表明他参与过（或是希望参与）军事工程的活动。
痛苦老人一手掉落痛苦的尖物，另一只手则挥舞着一根树枝，树枝大概代表了悔恨的匍匐枝。“享乐”的动作跟他有些相似。年轻人一只手中落下一长串硬币，因为追逐享乐要花很多钱（这里不禁让人想起关于摩德纳的那个笑话——“我付10枚达克特金币却只能让我的###进入”），另一只手握着一根芦苇。列奥纳多对芦苇的解释颇有意思，因为那是不多见的双层文本，就恰如描写风筝的笔记那样，即表面上的主题会突然变成另一个更为私人的主题。列奥纳多在纸上解释道，享乐“右手拿着一根芦苇，右手因而没有用处，没什么力气，芦苇造成的伤口是有毒的”。这明显是芦苇的象征性含义，后面的文字却渐渐变成了某种回忆，抑或幻想。全文如下：
在托斯卡纳，人们将芦苇用作床的支撑物，来表示就是在床上人们做着虚幻的梦，就在床上人生一大块时间被消耗掉，也是在这里浪费了许多大好时光。就在清晨，大脑处于安静的休息状态，身体可以开始新一天的劳动，人们却只会享乐，或想像着无法实现的事情，或做一些导致身体衰老的乐事。这就是人们为什么将芦苇置于床下的原因。
无疑，托斯卡纳区的人将编好的芦苇置于床下是出于实用考虑，而不是因为其象征含义。他在这个令人读得喘不过气的句子中总结并精心阐述的寓意更多是个人的想法。他这里是在自我忏悔：当他清晨躺在床上的时候，他做过“虚幻的梦”，即性幻想；他对此深感内疚，因为他本该起床工作，也许是因为他性幻想的对象是男子。享乐手中那根男性生殖器状的茎秆是软弱而“无用”的芦苇，那芦苇明显就是射精后的生殖器的象征，从短文中我们可以知道射精是因为手淫，而非性交。关于感染的注解——“芦苇造成的伤口是有毒的”——使其完全具有“自我厌恶”的意味，这种感觉就出现在这个形象周围，似乎再一次将这幅画与米兰瘟疫的传播联系起来。
“美德与妒忌”系列素描给人同样的感觉，它们与“享乐与痛苦”所要表达的观点一样。这些相互矛盾的品质都相互包容；这些素描也都暗含性爱的含义。“美德”并非只意味着道德优良，还代表着“精神的力量”（因为美德“virtue”这个词来自拉丁语vir，字面意思是“刚毅”）和趋向完美的“才智”。一般说来，美德就其表现形式来看，是一个人更崇高或更完美的自我；而妒忌则对美德进行攻击，降级，贬损。与“享乐和痛苦”的素描类似，美德与妒忌也被画成一个连体人。画的下面写着：“美德出生之时，她又生出妒忌与自己作对，妒忌就像美德的影子永远伴其左右。”画中妒忌的眼睛被一支橄榄枝刺中，耳朵里插着一根月桂或香桃木的树枝。列奥纳多解释说，这是要“代表胜利和真理使她不快”。尽管列奥纳多将美德描述成女性（“她又生出妒忌”），但画中的美德却并非女性。“美德”的乳房特征不够明显，而且画中人物的动作更像是在性交，而不是分娩。该画与藏于温莎的一幅著名解剖人体画相似，在那幅画中切成对半的夫妇正在交媾。
在另一张素描里，有两个女子骑在一只巨大的蟾蜍上。画旁的说明文字表明两人分别代表“妒忌”和“忘恩”。死神在两人后面紧追不放，他是一个手持镰刀的骷髅架。从这幅画中我们再一次感到了瘟疫的含义。画中的“妒忌”正要将一支箭射向固定住的人的舌头一点，舌头象征“虚假情报”。在另一张素描上，“妒忌”骑在一个骷髅架上面。在这两幅素描里，妒忌都被描绘成一位老妪，乳房耷拉在胸前（“瘦骨嶙峋、形容枯槁”），却将“一张画着美貌的面具挂在脸上”。骑在蟾蜍和骷髅架上的女子这个形象暗含性爱的意味。这些画与列奥纳多早期一幅奇怪的草图有所类似。草图上画着一年轻女子骑在一个老人的背上，女子的脸颊已涂上了颜色。人们将该画称为《亚里士多德与菲丽斯》。众所周知，哲学家亚里士多德娶了一个朋友的侄女，亚里士多德的年纪要比她大很多。尽管亚里士多德那时不过只有四十岁左右，但后人却添油加醋将两人描述成一个年迈的哲学家沉迷于一位适合婚嫁的年轻女子。波帕姆说过，“菲丽斯骑在亚里士多德的背上，这是中世纪犬儒主义偏爱的主题之一，象征了智力屈服于爱情。这个故事属于同一种类型的故事，比如篮子里的维吉尔的故事、参孙与黛利拉的故事。”列奥纳多在草图背面写下了一行字：“情妇 享乐 痛苦 爱情 嫉妒 快乐 妒忌 财富 忏悔”。
《亚里士多德与菲丽斯》的草图也许比牛津大学收藏的寓言画要早几年，但我们可以对它们有相同的诠释。该草图的主题是有关性爱；寓言画则较为隐晦地表达了性爱的涵义。这些画给人一种“诱骗”或“熵”的感觉：所有的冲力都会被反冲力所抵消；所有装好的东西都会分崩离析；金子终会化成烂泥。一个人努力向上，但总有一个相反的力量拽他向下，那可能就是妒忌和其他邪恶的品质。与向上的力量相比，邪恶的力量可能更大，这些缺点或性欲的“腐蚀”能够使人丧命，使人犯罪，使身体衰竭而亡。
